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ME/CFS and related chronic complex diseases

Le piège métabolique de l’IDO

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Par Christopher Armstrong, PhD

Le Dr Robert Phair a récemment publié un article détaillant son hypothèse de  » piège métabolique  » qui sous-tend l’EM/SFC, une théorie qui combine l’ingénierie et la physiologie mise au point par un homme expert dans les deux domaines. M. Phair est cofondateur et directeur scientifique d’Integrative Bioinformatics, Inc., une petite entreprise fondée autour d’un logiciel unique capable de modéliser la biochimie humaine et les théories des maladies. Le développement de cette théorie a été financé par l’Open Medicine Foundation (OMF).

L’article, publié dans la revue à libre accès Diagnostics, est coécrit par Alex Kashi et le Dr Ron Davis, directeur du conseil consultatif scientifique de l’OMF et directeur du Stanford Genome Technology Center (SGTC). Il est intéressant de noter que la compréhension de la théorie du « piège métabolique » ouvre les yeux sur certains éléments uniques de l’EM/SFC.

Comme la plupart des maladies chroniques, l’EM/SFC peut être déclenchée par divers facteurs et peut être transmise à des familles indiquant un élément génétique. Contrairement à d’autres maladies chroniques, l’EM/SFC peut survenir lors d’éclosions ou d’épidémies. Pour qu’il y ait éclosion, l’élément génétique de l’EM/SFC doit être suffisamment commun pour qu’une grande proportion des personnes exposées contractent la maladie. Ce processus de réflexion a amené le Dr Phair à chercher des mutations génétiques nuisibles qui étaient courantes dans l’ensemble de la population, mais présentes chez 100 % des patients atteints d’EM/SFC. Une recherche dans les bases de données publiques sur le génome, y compris l’étude sur les grandes données sur l’EM/SFC gravement malades financée par l’OMF, a mené à IDO2. Le gène IDO2 s’est distingué parce qu’il a quatre mutations nuisibles communes, et chaque patient atteint d’EM/ SFC dans l’étude Severely ill Big Data Study en a au moins une.

Cette histoire ne concerne pas seulement IDO2, mais aussi son frère, IDO1. Les gènes IDO1 et IDO2 portent le même nom parce qu’ils codent chacun pour des enzymes qui transforment un acide aminé essentiel (tryptophane) en un régulateur important du système immunitaire (kynurénine). La principale différence est que lorsque le tryptophane est à des niveaux élevés dans une cellule, l’enzyme IDO2 augmente sa production de kynurénine tandis que, étonnamment, l’enzyme IDO1 diminue sa production de kynurénine. Si vous avez un problème avec IDO2 (mutations dans le gène), vous devez compter uniquement sur IDO1 pour produire de la kynurénine à partir du tryptophane. Si, pour une raison quelconque, les taux de tryptophane dans une cellule augmentent trop rapidement, IDO1 cessera de produire de la kynurénine et les taux de tryptophane resteront élevés. C’est le piège métabolique de l’IDO.

Quand nous pensons à l’EM/SFC, nous décomposons souvent la maladie en facteurs de prédisposition, de déclenchement et de maintien. Dans ce cas, les facteurs prédisposants sont les mutations dommageables de l’IDO2, le facteur déclenchant est une élévation du tryptophane et le mécanisme de maintien est que l’enzyme IDO1 ne peut convertir le tryptophane en kynurénine lorsque le tryptophane est élevé, maintenant ainsi un taux élevé de tryptophane et le faible taux de kynurénine dans la cellule. Les mutations de l’IDO2 sont courantes dans la population humaine, mais il est peu probable qu’un grand nombre d’entre elles soient atteintes d’EM/SFC. C’est parce que le déclenchement est peu probable. Apparemment, il est difficile d’augmenter suffisamment le tryptophane pour déclencher le piège. Ce déclencheur exige probablement une superposition de nombreux facteurs, y compris les agents pathogènes, les agents stressants et l’environnement.

Cet article est avoué théorique ; il élucide les fondements biochimiques et mathématiques du « piège métabolique de l’IDO » ainsi que les tests expérimentaux nécessaires pour tester cette théorie. Actuellement, ces tests expérimentaux sont financés par l’OMF et se poursuivent à l’Université Stanford en collaboration avec le Dr Davis et ses collègues du SGTC.

The IDO Metabolic Trap Hypothesis for the Etiology of ME/CFS.

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